Enzimas como catalizadores en síntesis quimio-, regio- y estereoselectiva de compuestos orgánicos

Grupo de Investigación:

Directora: Alicia Baldessari

Postdoctorando:

Luis E. Iglesias

Doctorandos:

Constanza P. Mangone

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Temas en desarrollo:

ž Acilación quimioselectiva de compuestos polifuncionales

ž Síntesis quimioselectiva de derivados de productos naturales

ž Síntesis enzimática de amidas sustituidas

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Acilación quimioselectiva de compuestos polifuncionales

En los últimos años, se ha desarrollado un importante número de procesos sintéticos que utilizan herramientas biológicas para la preparación de una amplia gama de productos como: aditivos de alimentos, compuestos farmacéuticos, commodities y productos de química fina. Estas reacciones químicas catalizadas por enzimas, denominadas biotransformaciones, constituyen un área emergente de la Biotecnología. El reciente descubrimiento de que algunas enzimas, como las lipasas, son activas catalíticamente en solventes orgánicos ha extendido su uso como biocatalizadores. En este medio las enzimas manifiestan un nuevo comportamiento catalítico. Por ejemplo las lipasas catalizan reacciones de esterificación y transesterificación. Estas propiedades permiten preparar compuestos difíciles de obtener utilizando los métodos químicos tradicionales.

Considerando estos antecedentes, hemos llevado a cabo reacciones de acilación en forma regioespecífica de hidroxialcanotioles de cadena líneal (HS(CH2)nOH para n: 2, 3, 4, 8 y 12) obteniendo O-acilésteres a través de reacciones de transesterificación catalizadas por lipasas en medio orgánico. Pudo observarse que a medida que aumentaba la longitud de la cadena del ,-hidroxialcanotiol, la reacción estaba limitada a agentes acilantes de cadena menor. Los productos obtenidos presentan aplicación como agentes de transferencia de cadena en reacciones de polimerización por radicales.

Los hidroxialcanotioles con dos grupos hidroxilo exhiben regioespecificidad o regioselectividad, dependiento de la naturaleza de ambos: el sustrato y la lipasa. Obtuvimos buenos resultados en la acilación regioselectiva de tioglicerol el cual puede ser usado como precursor en la síntesis de compuestos de bajas calorías análogos de grasas, interesantes para la industria alimienticia y ditioeritritol y ditiotreitol, utilizados como agentes protectores del grupo tiol en sistemas biológicos.

Sintesis quimioenzimática de derivados de productos naturales

Dentro del amplio campo de los productos naturales estamos utilizando como sustratos esteroides y derivados de vitamina B6.

La eliminación de grupos protectores en esteroides requiere condiciones de reacción controladas para evitar modificaciones de otros grupos funcionales presentes en la molécula. La saponificación es en especial difícil de realizar y las reacciones convencionales catalizadas por bases no siempre resultan exitosas. Estudiando la desacetilación enzimática de derivados de pregnano, colestano y androstano, a través de una alcohólisis catalizada por lipasas hemos observado la remoción regioselectiva de los grupos ésteres de varios derivados esteroidales poliacetilados.

Algunos derivados de vitamina B6, como la piridoxina presentan un sistema polihidroxilado que resulta muy interesante para estudiar regioselectividad tanto en reacciones de acilación como en reacciones de eliminación de grupos acetilo. Hemos podido obtener de esta forma varios productos de mono- y diacilación en forma regioselectiva.

Síntesis enzimática de amidas sustituidas

Hemos desarrollado un procedimiento para preparar en forma enzimática amidas sutituidas a partir de ácidos carboxílicos en un solo paso. Entre la variedad de compuestos obtenidos a través de este método, pudo prepararse un intermediario de la síntesis de un compuesto activo en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.

Los resultados más significativos de los últimos años se presentan en las siguientes publicaciones:

. Regiospecific acylation of 2-mercaptoethanol by lipase-catalysed transesterification in organic solvents.

Alicia Baldessari, Luis E. Iglesias y Eduardo G. Gros, J. Chem. Res., 204 (1992).


. Regioselective acylation of 3-mercapto-1,2-propanodiol by lipase catalyzed transesterification.

Alicia Baldessari, Luis E. Iglesias y Eduardo G. Gros, J. Chem Res., 382 (1993).


. An improved procedure for chemospecific acylation of 2-mercaptoethanol by lipase-catalyzed transesterification.

Alicia Baldessari, Luis E. Iglesias y Eduardo G. Gros, Biotechnology Lett, 16, 479 (1994)


. Enzymatic deacetylation of steroids bearing labile functions.

Alicia Baldessari, Marta S. Maier, Eduardo G. Gros, Tetrahedron Lett., 36, 4349, (1995).


. Lipase-catalyzed chemospecific O-acylation of 3-mercaptopropanol and 4-mercaptobutanol.

Luis E. Iglesias, Alicia Baldessari y Eduardo G. Gros, Bioorg. & Med. Chem. Letters, 6, 853 (1996).


. Simple procedures for the preparation of a,w-hydroxyalkanethiols.

Luis E. Iglesias, Alicia Baldessari y Eduardo G. Gros, Org. Prep. & Proc. Int., 28, 319 (1996).


. Lipase catalysed regioselective deacetylation of androstane derivatives.

Alicia Baldessari, Andrea C. Bruttomesso y Eduardo G. Gros, Helv. Chim. Acta, 79, 999 (1996).


. Procedimiento de preparación enzimática de amidas sustituidas a partir de ácidos carboxílicos en un solo paso.

Alicia Baldessari y Eduardo G. Gros, P 9601 04756, INPI, 28-2-97, Argentina