Síntesis, estudios estructurales y conformacionales de productos naturales y análogos de interés biológico

Grupo de Investigación:

Director: Gerardo Burton

Investigadores Senior:

Pablo H. Di Chenna

Fernando J. Durán

Alberto A. Ghini

Rosana I. Misico

Adriana S. Veleiro

Doctorandos:

Lautaro Alvarez

Valeria Edelzstein

Mayra Y. Machado Rada

Evelyn Bonifazzi

Virginia Dansey

Maria Victoria Manalich Arana

Juan Manuel Sonego

 

 


Temas en desarrollo:


Síntesis  y correlaciones estructura actividad de análogos de hormonas esteroidales y neuroesteroides

Las hormonas esteroidales influencian una gran variedad de procesos y tipos celulares en mamíferos. Una de las áreas de interés en la receptorología contemporánea es el desarrollo de análogos sintéticos que sean específicos para cada una de las cinco clases de receptores. Por otra parte el desarrollo de antagonistas específicos de las hormonas esteroidales permite estudiar los mecanismos de procesos mediados por receptores, utilizarlos para diagnóstico médico y más importante aún utilizarlos como herramientas en la manipulación médica de funciones de origen endócrino. Las hormonas esteroidales y algunos de sus metabolitos actuan en el cerebro utilizando sitios de unión diferentes a los de los receptores mencionados, por ejemplo, sitios en la membrana de células del cerebro, receptores de opioides, canales de calcio activados por voltaje y receptores de neurotransmisores como ácido g-aminobutírico (GABA) y glutamato. La mayoría de estos neuroesteroides y esteroides neuroactivos son agonistas alostéricos del receptor GABAA modulando el flujo de cloruro inducido por GABA en forma similar a los barbituratos.

Uno de nuestros objetivos es la correlación entre características estructurales de análogos sintéticos de hormonas esteroidales naturales y de neuroesteroides (conformaciones preferenciales, flexibilidad del núcleo esteroidal, orientación relativa de los distintos grupos funcionales, etc) con su actividad biológica in vivo e in vitro orientada a la búsqueda de antihormonas y nuevos agonistas del receptor GABAA.

Nuestros estudios de relación estructura actividad de hormonas esteroidales se desarrollan en colaboración con el Dr. Carlos P. Lantos y la Dra. Adalí Pecci (Depto de Química Biológica, FCEN, UBA) y siguen una aproximación biofarmacológica que nos permitió establecer una correlación entre la actividad mineralocorticoide y la planaridad del esqueleto esteroidal. Como resultado de ésto, la 11,19-epoxiprogesterona, una molécula que carece de los grupos funcionales "típicos" de los mineralocorticoides fue "diseñada", sintetizada y ensayada siendo tan activa in vivo como la aldosterona, el mineralocorticoide natural más potente. Otro análogo sintético relacionado, 21-hidroxi-6,19-epoxiprogesterona, resultó un antiglucocorticoide totalmente libre de propiedades mineralocorticoides, una combinación de propiedades muy poco común y con potencial utilidad. Posteriormente hemos desarrollado una serie de análogos con puentes azufre y metileno. En el caso de esteroides neuroactivos la 6,19-epoxi-4-pregnenolona resultó un potente anticonvulsivo in vivo. En los aspectos sintéticos se han desarrollado métodos sintéticos novedosos para la obtención de una variedad de análogos esteroidales incluyendo heteroesteroides, homoesteroides y distintos tipos de puentes, muchos de los cuales son de aplicabilidad general en química orgánica.

Los resultados más significativos se encuentran en las siguientes publicaciones.

17(13-18)abeopregnanes. Synthesis of progesterone analogues. A. Ferrara, M. O. V. Benedetti, A. A. Ghini y G. Burton, J. Chem. Res., 276 (1993)

Sodium retaining activity of some natural and synthetic 21-deoxysteroids. G. Burton, M. Galigniana, S. de Lavallaz, A. L. Brachet-Cota, E. M. Sproviero, A. A. Ghini, C. P. Lantos y M. C. Damasco, Molecular Pharmacology, 47, 535 (1995)

A simple synthetic approach to 6-oxasteroids. Synthesis of 6-oxa-5b-pregnane-3,20-dione. D. Nicoletti, A. A. Ghini, A. L. Brachet-Cota y G. Burton, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1089 (1995)

Ring expansion of fused cyclopropylketones. Synthesis of a 12(1318)abeopregnane. A. Ferrara y G. Burton, Tetrahedron Lett., 37, 929 (1996)

1H-1H long range couplings in fused cyclopropanes. NMR spectral assignment and conformation of 17,18-cyclosteroids. E. M. Sproviero, A. Ferrara, R. H. Contreras y G. Burton, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 933 (1996)

Oxidative cyclization of iodoketones. Synthesis of 6-oxa-5a-pregnane-3,20-dione. D. Nicoletti, A. A. Ghini y G. Burton, J. Org. Chem., 61, 6673 (1996)

21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesterone. A novel synthetic steroid with specific antiglucocorticoid properties in the rat. G. P. Vicent, M. C. Monteserín, A. S. Veleiro, G. Burton, C. P. Lantos y M. D. Galigniana, Mol. Pharmacol., 52, 749 (1997)

Synthesis and GABAA receptor activity of 6-oxa-analogs of neurosteroids. D. Nicoletti, A. A. Ghini, R. Furtmuller, W. Sieghart, R. H. Dodd y G. Burton, Steroids, 65, 349 (2000)

Mechanism of action of the potent sodium retaining steroid 11,19-oxidoprogesterone. M. D. Galigniana, G. P. Vicent, G. Piwien-Pilipuk, G. Burton y C. P. Lantos, Mol. Pharmacol., 58, 58 (2000)

Rearrangements of 18-iodo and 20-iodopregnanes mediated by iodosyl derivatives. D. Nicoletti, A. A. Ghini, R. F. Baggio, M. T. Garland y G. Burton, J. C. S. Perkin Trans. 1, 1511 (2001)

Cleavage of cyclopropylketones mediated by alkylmercury(II) hydrides. P. H. Di Chenna, A. Ferrara, A. A. Ghini y G. Burton, J. C. S. Perkin Trans. 1, 227 (2002)

Synthesis and GABAA receptor activity of a 6,19-oxido analogue of pregnanolone. A. S. Veleiro, R. E. Rosenstein, C. O. Jaliffa, M. L. Grilli, F. Speroni y G. Burton, Bioorg. Med. Chem. Letters, 13, 343-346 (2003)

PhI=NSes mediated aziridination of 11-pregnene derivatives: Synthesis of 11,12-aziridino analogues of neuroactive steroids. P. H. Di Chenna, P. Dauban, A. A. Ghini, R. Baggio, M. T. Garland, G. Burton y R. H. Dodd, Tetrahedron, 59, 1009-1014 (2003)

6,19-Carbon-bridged steroids. Synthesis of 6,19-methanoprogesterone. M. Joselevich, A. A. Ghini y G. Burton, Org. Biomol. Chem., 1, 939-943 (2003)

Synthesis of C(1)-C(11) oxygen-bridged pregnanes. A. S. Veleiro, P. J. Taich, L. D. Alvarez, P. H. Di Chenna y G. Burton, Tetrahedron Lett., 46, 4235-4238 (2005)

6,19-Sulfur-bridged progesterone analogues with antiimmunosuppressive activity. A. S. Veleiro, A. Pecci, M. C. Monteserín, R. F. Baggio, M. T. Garland, C. P. Lantos y G. Burton, J. Med. Chem., 48, 5675-5683 (2005)

Synthesis of 6,19-sulfamidate bridged pregnanes. F. J. Durán, A. A. Ghini, P. Dauban, R. H. Dodd y G. Burton, J. Org. Chem., 70, 8613-8616 (2005)

Synthesis of 6-thia analogs of the natural neurosteroid allopregnanolone. F. J. Durán, A. A. Ghini, H. Coirini y G. Burton., Tetrahedron, 62, 4762-4768 (2006)

Synthesis of 6,19-cyclopregnanes. Constrained analogues of steroid hormones. P. H. Di Chenna, A. S. Veleiro, J. M. Sonego, N. R. Ceballos, M. T. Garland, R. F. Baggio y G. Burton., Org. Biomol. Chem., 5, 2453-2457 (2007)

Exploring the molecular basis of action of the passive antiglucocorticoid 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone. L. D. Alvarez, M. Marti, A. S. Veleiro, D. Estrin, A. Pecci y G. Burton., J. Med. Chem., 51, 1352-1360 (2008)

Synthesis and GABAA receptor activity of oxygen-bridged neurosteroid analogues. L. D. Alvarez, A. S. Veleiro, R. F. Baggio, M. T. Garland, V. C. Edelsztein, H. Coirini y G. Burton, Bioorg. Med. Chem., 16, 3831-3838 (2008)

 


Insecticidas y antialimentarios de origen natural relacionados a los withanólidos. Aislamiento, elucidación estructural y síntesis

Los withanólidos son lactonas esteroidales de 28 carbonos, de los cuales se conocen alrededor de 400 estructuras, incluyendo lactoles, secoderivados y otros compuestos relacionados. Se encuentran presentes en algunos miembros de la familia de las Solanáceas, subfamilia Solanoideae y deben su nombre a la planta Withania somnífera donde fueron descubiertos los primeros constituyentes de este grupo de compuestos. Desde que comenzamos el estudio de withanólidos en Solanáceas argentinas en 1985, este grupo en colaboración con el del Dr. Juan Carlos Oberti (Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba) lleva aisladas más de 100 nuevas estructuras, muchas de ellas sin precedentes. Se ha determinado que algunos de los withanólidos con anillo D aromático aislados de Salpichroa origanifolia (estructuralmente relacionados a los withanólidos de Nicandra physaloides), son inhibidores de la alimentación para larvas de Tenebrio molitor y para Tribolium castaneum. El estudio de esta actividad en withanólidos y análogos sintéticos se realizó en colaboración con la Dra. Graciela Mareggiani y la Dra. Silvina Bado (Facultad de Agronomía). Más recientemente hemos comenzado a estudiar la fitotoxicidad selectiva que presentan ciertos withanólidos. La diversidad de variaciones estructurales que se encuentran en la familia de los withanólidos y la acción insecticida y fitotóxica de varios de estos compuestos, se ve disminuida en su aplicabilidad por la baja abundancia de algunos componentes en la planta y la variabilidad estacional que dificultan el obtener cantidades suficientes de los mismos para pruebas biológicas. Uno de nuestros objetivos es la conversión por métodos químicos de los withanólidos más abundantes en los minoritarios y en nuevos análogos que combinen diversas modificaciones funcionales "naturales" en una única estructura.

Los resultados más significativos se encuentran en las siguientes publicaciones:

A ring D aromatic withanolide from Salpichroa origanifolia. A. S. Veleiro, J. C. Oberti y G. Burton, Phytochemistry, 31, 935 (1992)

A phenolic withanolide from Jaborosa leucotricha. A. S. Veleiro, C. E. Trocca, G. Burton y J. C. Oberti, Phytochemistry, 31, 2550 (1992)

New withanolides from Salpichroa origanifolia. A. S. Veleiro, G. Burton, G. M. Bonetto, R. R. Gil y J. C. Oberti, J. Nat. Prod., 57, 1741 (1994)

Novel withanolides from Jaborosa sativa. G. M. Bonetto, R. R. Gil, J. C. Oberti, A. S. Veleiro y G. Burton, J. Nat. Prod., 58, 705 (1995)

New 19-hydroxywithanolides from Jaborosa leucotricha. R. Misico, J. C. Oberti, A. S. Veleiro y G. Burton, J. Nat. Prod., 59, 66 (1996)

Spiranic withanolides from Jaborosa runcinata and Jaborosa araucana. A. M. Cirigliano, A. S. Veleiro, G. M. Bonetto, J. C. Oberti y G. Burton, J. Nat. Prod., 59, 717 (1996)

Ring D aromatic ergostane derivatives from Salpichroa origanifolia. M. C. Tettamanzi, A. S. Veleiro, J. C. Oberti y G. Burton., Phytochemistry, 43, 461(1996)

16-Hydroxylated withanolides from Exodeconus maritimus. R. R. Gil, R. I. Misico, I. R. Sotes, J. C. Oberti, A. S. Veleiro y G. Burton, J. Nat. Prod., 60, 568 (1997)

New hydroxylated withanolides from Salpichroa origanifolia. M. C. Tettamanzi, A. S. Veleiro, J. C. Oberti y G. Burton, J. Nat. Prod., 61, 338 (1998)

7-Hydroxy withanolides from Datura ferox. A. M. Cirigliano, A. S. Veleiro, J. C. Oberti y G. Burton, J. Nat. Prod., 62, 1010 (1999)

Antifeedant activity of withanolides from Salpichroa origanifolia on Musca domestica. G. Mareggiani, M. I. Picollo, E. Zerba, G. Burton, M. C. Tettamanzi, V. Benedetti-Doctorovich y A. S. Veleiro, J. Nat. Prod., 63, 1113 (2000)

Withanolides from Salpichroa origanifolia. M. C. Tettamanzi, A. S. Veleiro, J. R. de la Fuente y G. Burton, J. Nat. Prod., 64, 783 (2001)

Spiranoid withanolides from Jaborosa odonelliana. A. M. Cirigliano, A. S. Veleiro, J. C. Oberti y G. Burton, J. Nat. Prod., 65, 1049-1051 (2002)

Response of Tribolium castaneum (Coleoptera, Tenebrionidae) to Salpichroa origanifolia withanolides. G. Mareggiani, M. I. Picollo, A. S. Veleiro, M. C. Tettamanzi, M. O. V. Benedetti-Doctorovich, G. Burton y E. Zerba, J. Agric. Food. Chem., 50, 104 (2002)

15,21-Cyclowithanolides from Jaborosa bergii. V. E. Nicotra, R. R. Gil, C. Vaccarini, J. C. Oberti y G. Burton, J. Nat. Prod., 66, 1471-1475 (2003)

Lethal and Sublethal Effects of Withanolides from Salpichroa origanifolia and analogues on Ceratitis capitata. S. Bado, G. Mareggiani, N. Amiano, G. Burton y  A. S. Veleiro, J. Agric. Food. Chem., 52, 2875-2878 (2004)

Phytotoxic Withanolides from Jaborosa rotacea. V. E. Nicotra, N. S. Ramacciotti, R. R. Gil, J. C. Oberti, G. E. Feresin, C. A. Guerrero, R. F. Baggio, M. T. Garland, y G. Burton, J. Nat. Prod. 69, 783-789 (2006)

Withanolides with Phytotoxic Activity from Jaborosa caulescens var. caulescens and J. caulescens var. bipinnatifida. V. E. Nicotra, R. R. Gil, J. C. Oberti y G. Burton, J. Nat. Prod. 70, 808-812 (2007)

Withanolides from Jaborosa laciniata. A. M. Cirigliano, A. S. Veleiro, R. I. Misico, M. C. Tettamanzi, J. C. Oberti y G. Burton, J. Nat. Prod. 70, 1644-1646 (2007)

Un trabajo de revisión sobre el tema:

Chemistry and bioactivity of withanolides from southamerican Solanaceae. A. S. Veleiro, J. C. Oberti y G. Burton, en Bioactive Natural Products (Part M), Ed. Atta-ur Rahman. Serie Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 32, Elsevier Science Publishers, Amsterdam. (2005) p. 1019-1052

 

 


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