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Uhrig, María Laura

Doctora de la UBA

Tema de trabajo (título):

Diseño, síntesis y actividad biológica de ligandos multivalentes construidos a partir de hidratos de carbono modificados.

Integrantes del grupo/colaboradores
María Emilia Cano, Ayudante de Primera (DE)
Hugo Orlando Montenegro, Becario de Doctorado CONICET
Alejandro Ezequiel Cristófalo, Becario de Doctorado CONICET, Ayudante de Primera (DS)

Resumen

Un gran número de eventos biológicos clave como la comunicación y la señalización celular, la inflamación, la proliferación celular y la angiogénesis asociadas a tumores,  dependen de interacciones moleculares específicas entre proteínas e hidratos de carbono. El objetivo principal de este proyecto es utilizar las herramientas de la síntesis orgánica para la preparación de biomiméticos derivados de hidratos de carbono que actúen como ligandos de proteínas de estructura definida y única: nuestra hipótesis se basa en que estos biomiméticos pueden actuar como agonistas o antagonistas de los glicanos naturales en procesos de reconocimiento, y por lo tanto, contribuyan tanto al estudio de estos mecanismos a nivel molecular como así también al desarrollo de potenciales agentes quimioterapéuticos. En nuestro laboratorio nos dedicamos a la síntesis de oligosacáridos complejos, que actúen como elementos de reconocimiento (ER) de lectinas específicas. A fin de lograr biomiméticos estables en medios biológicos, uno de los objetivos principales es utilizar enlaces S- y N-glicosídicos entre los residuos. Estos fragmentos sacarídicos se enlazan a plataformas de diversas características (dendriméricas, fluorescentes, anfifílicas, oligosacarídicas, etc.) para lograr su presentación multivalente. De particular interés resultan los derivados que exponen residuos de β-galactosa, por su afinidad por lectinas específicas como la PNA y la galectina humana. También nos abocamos a la síntesis de oligosacáridos del tipo ácido urónico-hexosamina, inspirados en la estructura de glicosaminoglicanos (condroitín sulfato, heparán sulfato y ácido hialurónico). Estos polisacáridos componentes de la matriz extracelular, proporcionan coherencia y adherencia a las células, controlan el intercambio de nutrientes y sustancias de deshecho y una multitud de procesos de señalización celular. El desarrollo de las metodologías de síntesis para obtener los ligandos buscados es una de las herramientas que usa la Glicobiología para el estudio de las interacciones hidratos de carbono-proteínas a nivel molecular. Todos los oligosacáridos miméticos que se obtienen se someten a una variedad de ensayos biológicos (muchos de ellos a través de colaboraciones con otros grupos), que van desde la determinación de su afinidad por proteínas modelo de origen vegetal, hasta su efecto sobre eventos biológicos específicos. También se estudia la resistencia de los compuestos obtenidos a la acción de glicosidasas y la acción inhibitoria de las mismas.

Many crucial biological events as cell-cell communication and signalization, inflammation, cell proliferation and angiogenesis related to tumor progression depend on specific carbohydrate-protein interactions. The main goal of this project is to develop efficient organic synthesis tools for the preparation of biomimetics which could act as ligands for proteins with defined and unique structure. Our hypothesis is based on the fact that the biomimetics can be agonists or antagonists of natural glycans in recognition processes and therefore, contribute both to the study of these mechanisms at the molecular level as well as to the development of potential chemotherapeutic agents. In our lab we are dedicated to the synthesis of complex oligosaccharides, which act as recognition elements (RE) of specific lectins. In order to achieve stable biomimetics in biological media, one of the main objectives is to use S- and N-glycosidic bonds between the residues. These saccharide fragments are linked to scaffolds of different characteristics (dendrimeric, fluorescent, amphiphilic, oligosaccharide, etc.) to achieve its multivalent presentation. Derivatives that expose β-galactose residues are particularly interesting, due to their affinity for specific lectins such as PNA and human galectin. We also focus on the synthesis of oligosaccharides of the uronic acid-hexosamine type, inspired in the structure of glycosaminoglycans (chondroitin sulfate, heparan sulfate and hyaluronic acid). These polysaccharides, extracellular matrix components, provide coherence and adherence to the cells, control the exchange of nutrients and waste substances and participate in a variety of other cell signaling processes. The development of the synthetic methodologies to obtain these ligands is one of the resources used by Glycobiology for the study of carbohydrate-protein interactions at the molecular level. All the mimetic oligosaccharides obtained are subjected to a variety of biological tests (many of them through collaborations with other groups), ranging from the determination of their affinity for model proteins of plant origin, to their effect on specific biological events. The resistance of the obtained compounds to the action of glycosidases and the inhibitory action of them is also studied.